Un mucchio di acqua fredda è stata gettata sulla popolare droga nucleare.
Il 4 giugno, l'arruolamento di nuovi pazienti nella pipeline RYZ101 sotto RayzeBio, un'acquisizione da record da parte di BMS, è stato sospeso dall'azienda a causa della carenza di fornitura di attinide-225 (Ac-225), un nuclide costituente di RYZ101, che è un ingrediente chiave di RYZ101.
A livello nazionale, la dipendenza dalle importazioni di materie prime nuclidiche a monte e la carenza di forniture localizzate hanno limitato lo sviluppo del settore, che è diventato il consenso generale del settore; e la sospensione della pipeline RYZ101 di RayzeBio ha fatto capire agli investitori che si tratta di un problema globale.
È vero che anche il leader mondiale dei farmaci nucleari, Novartis, ha sofferto di una carenza di fornitura di nuclidi che ha limitato la commercializzazione dei prodotti, dando origine a un problema importante.
Come sapete, Pluvicto di Novartis, il primo farmaco nucleare accoppiato (RDC) di peso massimo al mondo, è stato afflitto da carenze di capacità (incluse carenze di isotopi) sin dal suo lancio. Solo alla fine di ottobre 2023 la FDA ha rimosso Pluvicto dall'elenco delle carenze di farmaci, il che è solo un rischio di capacità a breve termine che è stato rimosso, e non significa che sia un affare fatto.
Novartis sta inoltre accelerando la configurazione della capacità di produzione di farmaci nucleari e, entro la fine del 2023, prevede di spendere più di 600 milioni di dollari per costruire un sito di produzione di farmaci nucleari in Cina; l'attuale numero di siti di produzione di farmaci nucleari dell'azienda ha raggiunto sei (il sito di Indianapolis negli Stati Uniti è stato approvato dalla FDA per la produzione all'inizio del 2024 ed è attualmente il più grande sito di produzione di farmaci nucleari di Novartis); sulla base della garanzia della capacità produttiva, l'azienda porterà le vendite di Pluvicto da 2 a 3 miliardi di dollari.
Di fronte ai vincoli e ai rischi che comporta il problema della capacità nucleare, dovremmo anche cogliere le enormi opportunità che esso nasconde.
1. Importanza della produzione di farmaci nucleari
In breve, la contraddizione fondamentale della produzione di farmaci nucleari deriva principalmente da diversi livelli: l'emivita dei nuclidi che influenza la produzione e la distribuzione, le barriere condizionali alla produzione di nuclidi e le difficoltà del processo di produzione dei farmaci nucleari stessi.
L'emivita di diversi nuclidi varia da 0.0018 secondi per il polonio a 4,5 miliardi di anni per l'uranio. Per i nuclidi terapeutici, sia le emivite lunghe che quelle corte non sono adatte, con un periodo troppo breve che causa problemi di fornitura e produzione e influenza la durata del tempo in cui un farmaco terapeutico può funzionare nel corpo, mentre un periodo troppo lungo lascia le radiazioni nel corpo per lunghi periodi di tempo, con conseguente minore aderenza del paziente e maggiori rischi per la sicurezza.
L'emivita dei nuclidi porta con sé molti "problemi".
L'impatto immediato delle brevi emivite dei nuclidi è la necessità di salvaguardare gli aspetti di conservazione e trasporto della catena di fornitura.
Ad esempio, Pluvicto di Novartis è un composto PSMA a piccola molecola che si lega al radionuclide terapeutico Lu-177, quindi la sua durata di conservazione dipende dall'emivita di Lu-177, che è di 6,647 giorni, e Pluvicto stesso ha una durata di conservazione di circa 5 giorni, il che significa che il nuclide deve essere inviato a una fabbrica per essere trasformato in un farmaco RDC subito dopo la produzione, mentre il farmaco è pronto per essere prodotto. Farmaco RDC, mentre il farmaco deve essere rapidamente spedito direttamente ai pazienti per l'uso una volta completata la produzione.
La filiera industriale strettamente interconnessa di produzione, conservazione, trasporto e distribuzione ha imposto requisiti più severi a qualsiasi azienda farmaceutica nucleare nel mondo, che non solo deve produrre farmaci nucleari, ma deve anche garantire una distribuzione tempestiva e sicura, senza errori.
Vale la pena notare che i nuclidi vengono prodotti principalmente in due modi: reattori e pedali del gas, e attualmente l'80% dei radionuclidi medici del mondo viene prodotto in reattori, con un gran numero di reattori concentrati in Europa e negli Stati Uniti. Al contrario, tralasciando la qualificazione e la certificazione, la produzione e la preparazione nazionale di nuclidi mancano di hardware e tecnologia matura, solo una piccola parte di iodio-131I prodotto a livello nazionale dal 2008, e altri isotopi medici dipendono principalmente dalle importazioni per un lungo periodo di tempo, il che aumenta inavvertitamente l'instabilità della catena di fornitura e il costo delle materie prime per i nuclidi.
Nella nuova generazione di produzione di farmaci RDC, ci sono anche grandi barriere e alcune difficoltà, non solo i nuclidi menzionati in precedenza necessitano di attrezzature di produzione specifiche e dell'uso di requisiti rigorosi, e in secondo luogo, l'RDC come una sorta di farmaci accoppiati, difficoltà di ricerca e sviluppo, processo di produzione complesso, le aziende farmaceutiche nucleari devono avere un background molto solido e capacità di integrazione per completare questa serie di accordi.
Inoltre, la fornitura e la preparazione globali del nuclide rappresentativo di Lu-177 e del nuclide rappresentativo di Ac-225 possono anche mostrare parte dello stato attuale della produzione e preparazione globale di nuclidi.
Lu-177 è attualmente il nuclide più comunemente utilizzato in RDC. Sebbene molti produttori stiano definendo la capacità del reattore pertinente (tra cui ITM, Curium, ecc.), un gran numero di farmaci sperimentali (circa 305 sperimentazioni cliniche che coinvolgono terapie etichettate Lu-177- in tutto il mondo) e un gran numero di reattori che si avvicinano alla fine della loro vita utile hanno messo Lu-177 a rischio di carenza.
D'altro canto, in Cina la situazione di dipendenza di lunga data dal Lu-177 importato è migliorata e ci sono già reattori nazionali che realizzano la produzione di massa e la fornitura di Lu-177 nazionale.
Ac-225 è considerato una potenziale nuova scelta di farmaco nucleare terapeutico, non solo l'emivita di 10- giorni è più lunga di quella di Lu-177, ma anche i raggi alfa che rilascia hanno una penetrazione più debole e una capacità di uccisione più forte, il che significa che il farmaco in questione ha la possibilità di una migliore efficacia e una migliore sicurezza se la capacità di targeting del ligando è appropriata.
Attualmente, sono state individuate diverse tecnologie utilizzabili per la produzione di Ac-225, ma non esiste ancora una tecnologia in grado di raggiungere una produzione di massa su larga scala per soddisfare le esigenze di commercializzazione, e un gran numero di reattori nucleari e pedali dell'acceleratore hanno una produzione annua inferiore a 1 curie.
2, le recenti fusioni e acquisizioni e i casi di investimento nel settore dei farmaci nucleari stanno iniziando ad emergere
Di recente, il nocciolo dei casi di investimento e M&A nel settore dei farmaci nucleari, oltre alle grandi aziende farmaceutiche che vogliono ottenere più farmaci nucleari o una pipeline RDC, è sempre più enfatizzato anche dalla capacità produttiva dell'obiettivo M&A.
I due accordi di AZ per FusionPharmaceuticals e NucleusRadioPharma esprimono la sua "sete di talenti" nel campo dei farmaci nucleari, imparando al contempo dalla lezione derivante dall'insufficiente capacità produttiva di Novartis Pluvicto come azienda pioniera.
La pipeline clinica principale di Fusion, FPI-2265, ha un forte potenziale per la terapia di base di Pluvicto, e ancora più promettente è la pipeline della terapia mirata ai nucleotidi (TAT), FPI-2068.
È stato trascurato il fatto che la struttura Fusion ha capacità di produzione TAT su scala clinica e commerciale e si prevede che sarà in grado di produrre fino a 100,000 dosi all'anno. Le ultime notizie mostrano che la struttura di produzione dell'azienda ha completato la convalida GMP e ha prodotto la prima dose clinica di terapia mirata ɑ Nucleus.
L'investimento di AZ in Nucleus, un CDMO di farmaci nucleari le cui attività spaziano dalla formulazione e sviluppo analitico alle pratiche normative, fino allo sviluppo e alla produzione di radioterapia mirata, mira anche a creare una rete di filiera volta a spedire, tracciare e consegnare i materiali ai pazienti in modo più rapido ed efficiente.
Anche il gigante Novartis sta rafforzando la propria capacità di fornitura e, oltre a costruire un gran numero di strutture di sua proprietà, a maggio ha acquisito la società di farmaci nucleari MarianaOncology. La pipeline principale di Mariana è MC-339, un meccanismo per una piccola molecola peptidica per trasportare un attinio radioattivo (Ac) come carico utile, che è attualmente in fase pre- e post-Ind.
Novartis ha sottolineato che l'acquisizione di Mariana è stata determinata principalmente dalla sua capacità di fornire farmaci nucleari clinici e che Mariana aveva già avviato un proprio stabilimento di produzione; l'acquisizione di Mariana potrebbe quindi rappresentare un impulso a breve termine alla capacità di produzione di farmaci nucleari di Novartis.
Oltre ai noti giganti multinazionali, anche i leader europei e americani della medicina nucleare stanno rapidamente convergendo la capacità produttiva: ad aprile Curium ha proposto di acquisire Monrol, per espandere significativamente la capacità di Lu-177 e la copertura della rete PET.
3. Potenziali M&A o possibilità di crescita
Tutte le tendenze puntano a una conclusione: le attività di farmaci nucleari in patria e all'estero con capacità produttiva e tecnologia di produzione avanzata hanno un'alta probabilità di diventare potenziali obiettivi di M&A. Tornando al mercato interno, con la rottura del ghiaccio dello sviluppo di nuovi prodotti di farmaci nucleari, il farmaco nucleare tradizionale che supporta il leader esploderà in una vigorosa vitalità.
Secondo la tendenza globale del nuovo nucleare, Ac-225 e Pb-212 stanno attualmente seguendo Lu-177 secondo la direzione popolare di R&S, ma anche negli ultimi 10 anni, i farmaci più promettenti sono entrati nella fase di commercializzazione del settore, la probabilità di fusioni e acquisizioni è molto alta.
(Proprietà di decadimento dei nuclidi alfa emettitori in medicina)
ActiniumPharmaceuticals, una società biotech nota per la sua tecnologia Ac-225, è anche leader mondiale negli accoppiamenti anticorpo-radiazione (ARC). Sebbene sia già stata presentata una domanda di commercializzazione per la sua pipeline principale, Iomab-B, le sue indicazioni scelte sono prevalentemente tumori ematologici (LMA), il che limita in qualche modo la sua futura immaginazione di mercato.
In particolare, Actinium possiede il metodo di produzione ciclotronica di Ac-225 e il metodo di produzione di Ac-225 con elevata purezza, che potrebbe essere più economico e rappresentare un metodo ad alta resa su scala commerciale; la società ha inoltre definito la tecnologia brevettata pertinente per le difficoltà di questo metodo di produzione (purificazione e recupero di altre impurità).
PerspectiveTherapeutics è anche un'azienda farmaceutica nucleare specializzata nella scoperta e nello sviluppo di farmaci basati sulle particelle alfa, la cui tecnologia principale è incentrata sul campo del Pb-212.
Attualmente, i principali progetti dell'azienda in ambito clinico sono rispettivamente VMT- -NET (mirato a SSTR2), VMT01 (mirato a MC1R), PSV359 (mirato a FAP-a) per il trattamento di tumori neuroendocrini, melanoma e specie pan-tumorali; numerosi dati clinici saranno annunciati nel terzo trimestre del 2024.
Per quanto riguarda la produzione, la società ha firmato un contratto di fornitura di materie prime della durata di 10- anni con il National Center for Isotope Development degli Stati Uniti e ha acquisito il sito produttivo di Lantheus nel New Jersey e, collaborando con il CDMO, la società prevede di continuare ad espandere la propria capacità di fornitura.
Guardando indietro alla Cina, i nuovi farmaci RDC non sono ancora entrati nella fase di commercializzazione, ma guardando al futuro, i tradizionali leader del settore dei farmaci nucleari continueranno a godere di un enorme vantaggio; le principali aziende includono China Tongyue e Dongcheng Pharmaceuticals.
La Cina, con Spoke e Dongcheng Pharmaceuticals nel paese, dispone di una struttura integrata per i farmaci nucleari, non solo con i prodotti farmaceutici nucleari elencati e la piattaforma di ricerca e sviluppo, ma anche con la base di produzione di nuclidi e la rete di piattaforme di distribuzione.
Inoltre, Yuanda Pharmaceutical, attraverso anni di sviluppo del suo layout, nel 2023 ha registrato un fatturato del segmento dei farmaci nucleari di 220 milioni di dollari di Hong Kong, un tasso di crescita di quasi il 300%, la futura commercializzazione dei prodotti e una varietà di introduzione di pipeline di consegna accelereranno l'aumento dei suoi ricavi.
Conclusione: la bolla dei farmaci nucleari esiste, ma è ben lungi dall'essere sufficiente a scoppiare e, con la soluzione del problema dei farmaci terapeutici a base di β-nuclidi, è probabile che anche la nascita del farmaco bomba Pluvicto sia un peso massimo.
L'opportunità di organizzare eventi di M&A deve ancora esserci.
